Apesar das polêmicas existentes, a verdade é que não há evidências de ocupação anterior do local até os tempos cristãos. É provável que no século XII existisse uma vila no vale a leste da Serra da Penha. O nome de Portalegre viria do facto de uma das actividades importantes da aldeia ser dar abrigo e alimentação aos viajantes (daí o nome de porto, passagem ou abastecimento). Sendo também o local pacífico (alegre), sobretudo pelo contraste das suas encostas e vales verdes com a paisagem mais árida e monótona a sul e a norte.

Com este movimento a população prosperou e sabe-se que em 1129 era vila do concelho de Marvão, passando a ser sede de concelho em 1253, recebendo foral em 1259 por D. Afonso III, que parece ter mandado construir a as primeiras fortificações que não foram concluídas.

Foi o Rei D. Dinis quem mandou construir em 1290 o Castelo de Portalegre, o que denota a importância estratégica que teve para o rei na defesa da fronteira do Alto Alentejo com Espanha, da qual fica apenas a 11 km. em linha reta. Este fato gerou um florescente desenvolvimento econômico do município nestes séculos da Baixa Idade Média.

Quando D. Afonso III morreu em 1279, o infante D. Afonso tentou sucedê-lo no trono, alegando que D. Dinis era filho ilegítimo. Portalegre esteve envolvido neste processo desde que o Infante Afonso nele se refugiou e, em 1299, foi cercado por D. Dinis. O cerco durou cinco meses e depois D. Afonso rendeu-se. É curioso que D. Dinis tenha rodeado as muralhas que ele próprio mandou erguer em 1290. Após o cerco, o rei remodelou a cidadela e a torre da casa e construiu uma segunda, que ainda hoje existe em vários troços.

Na crise dinástica de 1383-1385, com implicações castelhanas, Portalegre também desempenhou um papel único. Com efeito, a posição de fiel adepto de Leonor e confrontada pelo Mestre de Avis (futuro João I), alçou a população que rodeava o castelo e obrigou o seu guarda, Pedro Álvares Pereira, prior do Crato, a fugir. O ex-prefeito morreria em 1385 na batalha de Aljubarrota, que lutou ao lado de seu irmão Nuño. A mãe dos irmãos Álvares Pereira, Frío Gonçalves, vivia nessa época no “Corro” (hoje Praça da República). Em agradecimento à atitude da população, João I, concedeu à vila o título de "muito leal"

Durante a Guerra da Restauração, a defesa desse trecho da fronteira voltou a adquirir importância estratégica. Por esta razão, iniciaram-se as obras de modernização e reforço do complexo defensivo, as quais se desenvolveram entre 1641 e 1646, construindo uma armadura baluarte em determinados troços da cerca, numa combinação original dos sistemas modernos e da antiga muralha medieval.

Algumas defesas certamente insuficientes para impedir a ocupação pelas tropas hispano-francesas em 1704 durante a Guerra da Sucessão Espanhola e pelos espanhóis em 1801 durante a Guerra das Laranjas.

Em vez disso, durante a Guerra Peninsular, Portalegre rebelou-se contra as tropas invasoras napoleônicas estacionadas na região em 1808 comandadas pelo general francês Loison (também conhecido por "a alavanca").

Entre os séculos XVII e XVIII, a prosperidade da vila é atestada pelas inúmeras construções civis e religiosas em estilo barroco, constituindo uma poderosa burguesia comercial e industrial.

Portalegre passa a ser capital do distrito com o seu nome, na formação dos distritos a 18 de julho de 1835.

O crescimento urbano impôs, a partir do século XIX, o abandono, ruína e destruição de vários troços do complexo militar, classificado no século XX como Monumento Nacional por decreto publicado em 29 de Junho de 1922.

Na década de 1960, ocorrem obras de consolidação, restauração e reconstrução. Foram eliminadas várias construções anexas às antigas paredes, reconstituindo os parapeitos e ameias em vários troços.

Em 1999 foi inaugurado no castelo um Museu do arsenal militar, que inclui peças do século XV à Primeira Guerra Mundial. Por último, em meados dos anos 2000 houve intervenções em algumas partes das paredes, que se tornaram mais acessíveis ao público, nomeadamente um troço imediatamente a norte do castelo e outro troço ao longo da Carrer de Figueira, por baixo do palácio amarelo.